Almacén intermedio de valiosos productos Cristóbal Colón no descubrió lo que más tarde sería Colombia, sino que lo hicieron Alonso de Ojeda y Américo Vespucio en 1499, cuando desembarcaron en la costa del Caribe colombiano. Los españoles quedaron impresionados por la cantidad de oro que derrochaban los indios tairona en la costa y los muisca en el interior del país, y empezaron a alimentar así la leyenda del fabuloso país del oro conocido como «El Dorado». La primera colonia permanente de los conquistadores españoles fue establecida en 1511 en el golfo de Urabá. En 1533, el madrileño Pedro de Heredia fundó la localidad de Cartagena, esta vez «de Indias», en una estrecha lengua de terreno que se extendía frente a la costa. Sus bahías y lagunas constituían puertos naturales y fondeaderos muy útiles, y los angostos accesos por tierra resultaban fácilmente defendibles. Cartagena se desarrolló muy rápidamente y acabó convirtiéndose en uno de los puertos españoles más importantes del continente sudamericano. Los almacenes de la ciudad acumulaban oro, plata, cacao, tabaco, maderas nobles y especias durante todo el año y luego lo transportaban hacia Cádiz o Sevilla. Tan opulentos tesoros hicieron que durante el siglo XVI numerosos piratas, en su mayoría ingleses, holandeses o franceses, se desplazaran hacia el Caribe. La ciudad, apenas fortificada en un principio, prometía suculentos botines; durante sus primeros 50 años de existencia, «la perla de las Indias», nombre con el que los españoles se referían a su rica colonia portuaria, fue asediada por los corsarios en cinco ocasiones. En 1586 sir Francis Drake ocupó Cartagena con más de 20 barcos y renunció a destruirla a cambio de un cuantioso rescate.